如何缩短生物工艺开发的时间并提高效率：释放混合建模和工艺强化的力量

许多公司正面临着缩短工艺开发时间和高效优化工艺的挑战，希望以更快的方式将药物推向市场。在本文中，我们将介绍一种动态建模方法，该方法有助于开创快速且高效的生物工艺产品开发的新时代。

生物工艺开发领域瞬息万变，在保证产品质量和工艺效率不变的同时，加速工艺开发是当务之急。这不仅有助于生产商提高其商品销售成本（Cost of goods sold，COGS），并且可以使患者更快地获取药物，实现双赢。

当今市场对可挽救生命的药物的需求不断增加，越来越多的先进的工具和技术得以被使用。解决这一复杂局面的办法是采用创新的方法。在这篇文章中，我们将展示其中一种方法——动态建模，它可以减少实验次数，从而加速工艺开发。

充分利用所有数据！

大多数所执行的工艺生产环节都具有“时间动态（time-dynamic）”的特性。上。请参见图 1A 中的上游批量发酵或图 1B 中的制备色谱图。最终特征值，如发酵的最终产品数量或色谱制备环节的杂质池浓度，是时间演变的结果。我们可以利用一段时间以来记录数据和识别趋势，并在测量之外预测最终特征。这种与滤波器（例如卡尔曼滤波器）耦合的预测，增加了最终特征值的精度，并因此增加了识别临界效应的统计功效，反之亦然，可减少识别这种临界效应所需的实验次数。因此，我们找到了动态建模可以减少实验数量并加速工艺开发的第一个原因。

作为主力工具的动态和混合建模

顾名思义，混合建模（hybrid modelling）是机理模型和数据驱动模型的结合，在从数据中学习相关的机理方面更灵活。机理模型，也称为“白箱”，基于第一性原理，能够解释所涉及的潜在生物和化学现象。通常，生物制药生产中使用的模型都不是纯粹基于第一性原理的，因为反应机制和结合机制不是根据第一性原理中获知的。所有这些所谓的“机理模型”都是基于经验方程，如莫诺动力学（Monod kinetics），来评估反应机制的。数据驱动模型则是基于工艺过程中所产生的可用的实验数据建立的。

典型的混合模型工作流，由两个部分组成：

1. 使用经验性信息（即数据驱动方法）估算特定反应速率
2. 如图2所示，这些估计值被输入到机理模型中进行进一步分析/处理。

因此，混合模型可以利用机理模型和黑箱模型（即数据模型）的组合效应，更好地洞察整个工艺过程，从而产生稳健且高度可预测的模型。

工艺强化技术（Process intensification）

我们的系统由两种类型的变量组成

• 工艺参数：可随时间控制的工艺参数（如温度、进料量、洗脱梯度等）
• 状态值：任何受工艺参数影响的结果（活细胞密度VCD、细胞活率、效价、代谢产物、杂质洗脱谱图等）

基于给定初始条件（如初始活细胞密度VCD、代谢物等）和随时间变化的可控工艺参数，我们可以预测状态值。

如果我们想随着时间的推移改变工艺参数，例如进料曲线，则需在经典线性回归中引入多个周期（例如，实验设计（Design of Experiments，DoE））。这也被称为时间序列的展开，如图4所示。在经典的DoE设定中，我们需要比模型中的效应多一次运行。因此，如果我们想将所有周期的影响都纳入模型中，我们至少需要n+1次运行，其中n是周期的数量。如果我们假设每个周期是独立的，即从一个周期到另一个周期过程中，没有影响下一周期的机理关系的记忆效应，我们只需要一次运行来校准动态模型。

协同作用：将动态建模和工艺强化相结合，加速工艺开发

既然我们现在知道了动态建模和工艺强化各自的优势，我们有必要将这些方法结合起来，并利用其潜力来实现更大的目标，即制定一个大幅缩短工艺开发时间的机制，尽快向患者提供药物。

为了建立这个体系结构，下图4中描述了通用工作流程所需要要遵循的步骤。

1. 数据收集和预处理：
   - 总体数据集：收集建模所需要的工艺参数和状态值的数据。
   - 数据清理：确保数据准确、相关，并检查潜在的异常值。
2. 实施数据驱动技术：
   - 模型训练和验证：利用OLS、ANN等各种算法建立一个良好的预测模型，将反应速率描述为状态值和工艺参数的函数。
3. 开发机理模型：
   - 参数估计：使用先前步骤中经过训练的数据驱动模型来估计机理模型的参数，如特定增长率、产物生成速率等。
   - 模型集成和验证：将这些估计参数集成到机理模型中，并验证模型以获得更好的预测效果和准确性。
4. 通过工艺强化技术进行集成与优化:
   - 初始混合模型：使用实验数据运行该混合模型，并检查模型预测效果和准确性。
   - 工艺强化：优化混合模型，特别关注可能提高模型整体可预测性的参数组合。
5. 迭代改进：
   - 反馈循环（Feedback loop）：执行迭代程序，其中混合模型的预测结果指导后续实验。
   - 持续优化：混合模型以结果为基础，逐渐提高精确度和有效性。

结论：加速生物工艺开发的未来

为了缩短早期工艺的开发时间，通过机理建模或者混合建模进行动态建模是一个很有前景的解决方案。通过利用工艺强化技术来简化实验，并将其与混合模型得出的直观结果相结合，研究人员可以在生物工艺开发中释放出令人惊叹的效率。这种结合不仅可以显著缩短了开发时间，还确保开发出稳健、可扩展和可优化的工艺，从而最大化产量。

当今世界，时间至关重要，整合这些先进的方法，不仅是一种选择，更是势在必行。随着生物工艺行业的不断发展，采用这些创新技术将是保持竞争优势的关键，也是开创快速高效生物工艺产品开发新时代的关键。

联系我们